Molnupiravir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados com alto risco de agravamento da doença / Molnupiravir for non-hospitalized SARS-CoV-2 infected patients at high risk of disease worsening

INTRODUÇÃO: Pacientes com Covid-19 que apresentam fatores de risco tais como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema de saúde. O medicamento molnupiravir tem o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados, sem oxigenação suplementar, com até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para essas populações. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento molnupiravir é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com Covid-19 leve a moderada não hospitalizados que apresentam alto risco de agravamento da doença? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi identificado apenas um ensaio clínico de fase 3 sobre a eficácia e segurança do molnupiravir para o tratamento de pacientes adultos infectados com SARS-CoV-2 com doença leve à moderada cujos resultados estavam publicados. Este foi um ensaio randomizado, duplo cego e controlado por placebo em que a intervenção consistiu na administração de 800 mg de molnupiravir duas vezes ao dia por 5 dias. O estudo incluiu 1.433 pacientes com início dos sintomas há não mais que 5 dias, não hospitalizados e com pelo menos um fator de risco para agravamento da doença. Pacientes vacinados contra a Covid-19 foram excluídos. O desfecho primário analisado foi a ocorrência de hospitalização ou morte até o 29º dia após o início do tratamento. O risco de hospitalização ou morte no grupo molnupiravir foi de 6,8% versus 9,7% no grupo placebo, uma diferença de risco absoluta de -3% (IC95%: -5,9 a -0,1%) e hazard ratio de 0,69 (IC95% 0,48 a 1,01). Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos. Os eventos adversos mais frequentes (incidência > 2%) foram pneumonia relacionada à Covid-19, diarreia e pneumonia bacteriana. Em março de 2022, a OMS publicou uma revisão sistemática com metanálise em rede que incluiu os resultados de 6 estudos (alguns ainda não publicados) que avaliaram o uso do molnupiravir para a mesma indicação deste parecer. Os estudos incluíram um total de 4.827 pacientes. A metanálise mostrou uma redução de 43 internações a cada 1.000 pacientes tratados com molnupiravir em comparação ao placebo, evidência que foi classificada como de certeza moderada. No caso da mortalidade, o molnupiravir evitaria 6 mortes em cada 1.000 pacientes, evidência classificada como de certeza baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-utilidade empregando-se um modelo de microssimulação comparando o molnupiravir ao cuidado padrão. A perspectiva adotada foi a SUS e o horizonte temporal de 1 ano. A razão de custo-efetividade incremental foi igual a R$ 7.613,57/QALY. Na análise de sensibilidade probabilística, todas as simulações resultaram abaixo de um limiar de R$ 40.000,00 (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do molnupiravir para uma população elegível composta por pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e pacientes adultos imunodeprimidos independentemente da idade para os quais existe contraindicação absoluta de uso do nirmatrelvir/ritonavir resultaria em uma possível economia estimada em R$ R$ 50.969.814,96 em 5 anos considerando-se a incidência de casos observada em dezembro de 2021 e R$ R$ 526.179.820,11 se considerada a incidência observada em janeiro de 2022, quando ocorreu o pico de casos da doença devido à variante ômicron. Uma redução do risco de internação por Covid-19 poderia levar a um aumento de custos no horizonte temporal de 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas três tecnologias para compor o esquema terapêutico da COVID-19 em adultos não-hospitalizados, que não necessitam de oxigênio suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave: bebtelovimab (anticorpo monoclonal neutralizante, totalmente humano, do tipo IgG1), remdesivir (antiviral, pró-droga do nucleotídeo adenosina) e amubarvimab + romlusevimab (Anticorpo monoclonal neutralizante, derivado de plasma convalescente de pacientes com COVID-19). CONSIDERAÇÕES FINAIS: O molnupiravir provavelmente reduz o risco de hospitalização ou morte em pacientes com Covid19 leve à moderada e que apresentam risco de agravamento da doença. Porém, de acordo com as evidências disponíveis, o efeito relativo não foi estatisticamente significativo e o efeito absoluto é modesto e inferior ao de outro medicamento já incorporado para mesma indicação. O fato de o medicamento ter sido testado apenas em pacientes não vacinados contribui para a incerteza quanto à sua eficácia. O molnupiravir é embriotóxico e pode afetar o desenvolvimento de ossos e cartilagens e, por isso, é contraindicado para crianças, adolescentes, gestantes e lactantes e sendo necessário adotar medidas contraceptivas por até quatro dias após o fim do tratamento no caso de mulheres e três meses no caso de homens. Os riscos a longo prazo oriundos do uso do medicamento, em especial efeitos mutagênicos, ainda são incertos, porém provavelmente baixos nas condições de uso do medicamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Foi discutido em plenário que existe incerteza quanto ao potencial benefício do medicamento. Além disso, os dados sobre o efeito mutagênico do molnupiravir em células humanas ainda são escassos de forma que a segurança de seu uso ainda é incerta. CONSULTA PÚBLICA: Das 128 contribuições recebidas, 27 contribuições foram de cunho técnico-científico e 101 contribuições de experiência ou opinião. Um total de 25 contribuições técnico-cientificas e 90 contribuições de experiência ou opinião discordaram da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar o molnupiravir. As contribuições técnico-científicas a favor da incorporação do medicamento argumentaram que o molnupiravir é um medicamento seguro e eficaz para tratamento da Covid-19 e ressaltaram a importância da disponibilidade de mais uma opção terapêutica para tratamento da doença. As contribuições relacionadas à avaliação econômica e análise de impacto orçamentário foram analisadas e, como consequência, novas análises foram realizadas as quais são apresentadas neste relatório. As contribuições de experiência ou opinião ressaltaram a eficácia e segurança do medicamento para a população alvo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 111ª Reunião Ordinária, realizada no dia 04 de agosto de 2022, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação, no SUS, do molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve à moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos novos que alterassem a recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 760/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o molnupiravir para tratamento de pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, que não requerem oxigenação suplementar e que apresentam alto risco para agravamento da doença, conforme a Portaria nº 102, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 129, em 12 de setembro de 2022.

Nirmatrelvir/ritonavir para pacientes infectados por SARS-CoV-2 não hospitalizados e de alto risco / Nirmatrelvir/ritonavir for patients infected with Non-hospitalized, high-risk SARS-CoV-2

INTRODUÇÃO: Pacientes com fatores de risco como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por Covid-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema público. O medicamento nirmatrelvir associado ao ritonavir têm o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. Ele é indicado para pacientes com Covid-19 leve a moderada, não hospitalizados, até 5 dias do início dos sintomas. Apesar dos avanços da vacinação no Brasil, evidências sobre a falha vacinal em idosos e imunodeprimidos destacam a importância da disponibilidade de alternativas terapêuticas para

Prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración / Prevalence, clinical manifestations and factors associated with the development of long-term COVID-19

INTRODUCCIÓN: Según la OMS, la pandemia por COVID-19 ha causado más de 494 587 638 casos confirmados de COVID-19, más de 6 170 283 de defunciones a nivel global y 151 489 694 de casos confirmados en la región de las Américas hasta el día 11 de abril de 2022 (1). Después de sufrir la infección aguda por el SARS-CoV-2, la mayoría de los pacientes de COVID-19 regresan a su estado de salud inicial, pero una proporción de ellos subsisten los problemas de salud. En septiembre de 2020, la unidad de Clasificación y Terminología de la OMS creó los códigos CEI-10 y CEI-11 para las "afecciones post-COVID-19", con la necesidad de eliminar la ambigüedad entre enfermedad aguda, efectos tardíos o curso prolongado llevó a la ormulación neutral "post-covid". La enfermedad del COVID-19 causa distintas manifestaciones clínicas; sin embargo, no todos los pacientes se recuperan tras una fase aguda y se recuperan por completo, algunos siguen manifestando efectos a largo plazo en diversos sistemas orgánicos, incluidos los sistemas pulmonar, cardiovascular y nervioso, así como efectos psicológicos. Aún no se sabe cuántas personas están afectadas por secuelas a largo plazo después de sufrir la infección aguda por el SARS-CoV-2, pero los informes publicados indican que aproximadamente entre el 10% y el 20% de los pacientes de COVID-19 experimentan síntomas persistentes durante semanas o meses posteriores a padecer la enfermedad. El 6 de octubre de 2021, el grupo de trabajo de la OMS a través de la metodología Delphi se realizó una definición de caso clínico de afección pos-COVID-19, estás definiciones varían y se han propuesto distintas terminologías incluidas como COVID prolongada, COVID de larga duración o afección pos-COVID-19 está ultima recomendada por la OMS. La afección pos-COVID-19 afecta a personas con un historial de infección presunta o confirmada por el SARS-CoV-2, generalmente tres meses después de contraer la COVID-19, con síntomas que duran al menos dos meses y que no pueden explicarse por un diagnóstico alternativo. Los síntomas más comunes incluyen fatiga, dificultad respiratoria y disfunción cognitiva, pero también otros que generalmente afectan el funcionamiento en la vida cotidiana. OBJETIVO: Sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración. MÉTODOS: Formulación de las preguntas PICO: En pacientes adultos con antecedente de infección por SARS-CoV-2, ¿cuál es la prevalencia de COVID-19 de larga duración, y cuáles son sus síntomas? En pacientes adultos con antecedente de infección por SARS-CoV-2, cuáles son los factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración? Criterios de elegibilidad: Los criterios de inclusión fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas (RS) o revisiones rápidas (RR) de estudios de cohorte o estudios transversales, que reporten resultados para los desenlaces previstos. Estudios publicados en idioma inglés y español. Criterios de exclusión: Revisiones sistemáticas que no hayan efectuado una evaluación del riesgo de sesgo o calidad metodológica de los estudios incluidos. Revisiones sistemáticas focalizadas en sólo un grupo de síntomas. Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas (RS) se efectuó una búsqueda en MEDLINE a través de Pubmed el 7 de abril de 2022, empleando términos MESH y términos libres para "COVID-19 de larga duración". Este informe constituye un reporte breve, la selección y extracción de los datos fue realizada de forma individual por todos los autores. Se efectuó una evaluación pareada e independiente de la calidad metodológica de las revisiones identificadas, mediante la herramienta AMSTAR 2 (4). Aquellas RS con mejor puntaje fueron incluidas. Para la síntesis de los datos, evaluación de riesgo de sesgo, se consideró la información proporcionada por la RS con mejor puntaje de AMSTAR 2. RESULTADOS: Se identificaron 37 citaciones a través de la búsqueda sistemática. El tamizaje por título y resumen seleccionó a 22 artículos y, de éstos, 8 fueron identificados mediante la lectura de texto completo. Luego de verificar los criterios de elegibilidad y aplicar la herramienta AMSTAR 2, se seleccionaron 3 revisiones sistemáticas que son la fuente para este informe(5­7). En el Anexo 2 se reporta el resultado de la evaluación según AMSTAR 2. CONCLUSIONES: El objetivo de este informe es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la prevalencia, manifestaciones clínicas y factores asociados al desarrollo de COVID-19 de larga duración. La afección post COVID-19 o COVID-19 de larga duración o Long COVID-19, se define como la enfermedad que contraen personas con antecedentes de infección probable o confirmada por el SARS-CoV-2; normalmente en los tres meses siguientes al inicio de la COVID-19, con síntomas y efectos que duran al menos dos meses. La prevalencia reportada de COVID-19 de larga duración es del 43% (IC95%: 35% ­ 51%). Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen debilidad (41% [IC95%: 25 ­ 59]), malestar general (33% [IC95%: 15 ­ 57]), fatiga (31% [IC95%: 24­ 39]), alteración en la concentración (26% [IC95%: 21 ­ 32]) y sensación de falta de aire (25% [IC95%: 18 ­ 34]). Los síntomas más comunes pueden ser de nueva aparición, tras un periodo de recuperación inicial de un episodio agudo de COVID-19, o persistir desde la enfermedad inicial. Los síntomas como fatiga, sensación de falta de aire, pérdida de peso y alteración en la olfacción son más frecuentes en pacientes hospitalizados que en no hospitalizados. Las pruebas de diagnóstico por imágenes y las pruebas funcionales muestran que hay alteraciones como consolidación pulmonar, patrón reticulado, imágenes residuales en vidrio esmerilado. Estas alteraciones fueron mejorando en los seguimientos a los pacientes. La existencia de factores asociados a la persistencia de síntomas de COVID-19 de larga duración fueron evaluados en personas con antecedente de hospitalización durante el cuadro agudo, con un seguimiento de al menos 12 semanas. Los estudios fueron muy heterogéneos respecto a definiciones de los factores y los desenlaces, duración y método para el seguimiento y limitaciones metodológicas. En conjunto, se reportó asociación entre: Sexo femenino y cualquier síntoma de COVID-19 de larga duración, síntomas de salud mental y fatiga. La severidad del cuadro inicial estuvo asociada con un mayor riesgo de síntomas respiratorios. A mayor edad se observó un aumento en el deterioro del estado funcional medido con una escala de estado funcional post-COVID-19. Mientras que la edad mayor de 56 o 60 años, se asoció a puntajes bajos de calidad de vida y persistencia de síntomas a los 3 meses de seguimiento. Tener 2 o más comorbilidades fueron factores de riesgo para la persistencia de síntomas y la presencia de anormalidades espirométricas a los 3 meses del alta hospitalaria fue más frecuente con antecedentes de enfermedad cardiovascular y diabetes.

Trombocitopenia inmune trombótica inducida por Vacuna / Vaccine-induced thrombotic immune thrombocytopenia

¿QUÉ ES LA TROMBOCITOPENIA INMUNE TROMBÓTICA INDUCIDA POR VACUNAS?: La trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacunas (VITT, por sus siglas en inglés) se define como un síndrome clínico caracterizado por todas las anomalías de laboratorio y radiológicas descritas a continuación que ocurren en individuos de 4 a 30 días después de la vacunación con Ad26.COV2 (Johnson & Johnson) o ChAdOx1 nCoV-19(Oxford-A. Zeneca). Ambas vacunas comparten la misma plataforma viral recombinante de adenovirus tipo 26 de chimpancé no replicativo. ¿CON QUE FRECUENCIA APARECE ESTE SÍNDROME?: La incidencia de este cuadro de trombosis (VITT) se estima en 14,2 por millón de dosis (1,42/100.000). Se han reportado 419 casos de eventos tromboembólicos con trombocitopenia simultánea en el resumen semanal del MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) publicado el 22 de septiembre del 2021. 3 Cabe mencionar que el riesgo de Trombosis venosa central y periférica posterior a la infección por Covid-19 es significativamente superior, ( 42,8 y 392,3 millón habitantes, respectivamente) representando un riesgo mayor. ¿EXISTE RELACIÓN CON TROMBOFILIA u OTRAS CONDICIONES COMO ESTAR ANTICOAGULADO QUE DETERMINAN CONTRAINDICACIÓN PARA RECIBIR ESTAS VACUNAS?: Los casos descriptos y su fisiopatología no se relacionan con el antecedente de trombofilia o eventos tromboembólicos previos. Est evento nuevo parece ocurrir por un mecanismo inmune gatillado por el vector viral. Por lo tanto, estos pacientes no deberían presentar mayor riesgo de un evento trombótico por la vacuna y deben recibir la vacuna para COVID-19, aún la del laboratorio Astra Zeneca disponible en el país. Esta sugerencia está sustentada por la CoNaSeVa6 .Tampoco el hecho de estar previamente anticoagulado con anticoagulantes orales debido a un evento trombótico venoso o como profilaxis de trombo-embolismo de origen cardio-embólico determina ninguna contraindicación para cualquiera de las vacunas y se pueden administrar enforma intramuscular en el músculo deltoides sin riesgo. ¿QUÉ CONDUCTA SE PUEDE RECOMENDAR A LOS EQUIPOS DE SALUD SEGÚN LA EVIDENCIA DISPONIBLE?: El NICE de Reino Unido ha emitido una recomendación estableciendo que debido a que la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacunas ( VITT) es una afección nueva, hay "evidencia limitada disponible para informar el manejo clínico, la identificación y el manejo de la afección está evolucionando rápidamente a medida que la definición de caso se vuelve más clara." 8 . Ha publicado una guía en un entorno de actualización continua (MagiCAPP)9 que a la fecha de este informe establece pautas muy acotadas en el tratamiento del cuadro, como el uso de anticoagulantes no heparínicos (orales directos); intervenciones más complejas (transfusión, uso de fibrinógeno) requieren considerar en todo momento la condición basal del paciente y el contexto de atención del mismo (complejidad asistencial). La CONASEVA recomienda la consulta con especialista y la no administración de plaquetas. Además, el Ministerio de Salud de Mendoza indica que todo evento caracterizado de este tipo debe ser informado como Evento adverso de manera inmediata en las fichas de notificación disponibles en cada establecimiento.

Interventions de réadaptation physique pour les personnes présentant des affections post COVID-19 / Physical rehabilitation interventions for people with post COVID-19 conditions

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, sur l'évaluation de la qualité méthodologique des études ainsi que sur la consultation de cliniciens avec différentes expertises, le processus ne repose pas entièrement sur les normes habituelles à l'INESSS. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données susceptibles de lui faire modifier cette réponse rapide. POSITIONS DE L'INESSS À CE JOUR [27 SEPTEMBRE 2021]: En se basant sur la documentation scientifique disponible, sur les guides de pratique recensés et sur les consultations menées auprès de huit experts du domaine de la réadaptation, et en tenant compte de l'adaptation de sa démarche habituelle de production scientifique, l'INESSS est d'avis que : Deux profils cliniques avec des niveaux d'atteinte et des besoins de réadaptation distincts semblent se dessiner. La différence entre les deux profils cliniques se précise avec le temps en fonction de l'évolution des signes et symptômes. Ces profils paraissent se caractériser par la temporalité de l'apparition des signes et symptômes, leur persistance dans le temps, et l

Uso de tomógrafo por impedancia eléctrica en pacientes con COVID-19 / Use of electrical impedance tomograph in COVID-19 patients

CONTEXTO: En los pacientes con COVID-19, la neumonía parece ser la manifestación grave más frecuente de esta infección, caracterizada por fiebre, tos, disnea e infiltrados bilaterales en las imágenes de tórax. El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) con hipoxemia aguda profunda puede manifestarse poco después del inicio de la disnea. Se caracteriza por hipoxemia potencialmente mortal causada por hiperpermeabilidad de los capilares pulmonares resultantes de diversas enfermedades de fondo o condiciones. Aunque la neumonía COVID-19 cumple con el SDRA (Definición de Berlín), se puede considerar una enfermedad específica con características peculiares.8 Diferentes tipos de neumonitis por COVID-19 requieren diferentes estrategias de ventilación. La tomografía computarizada (TC) torácica es el estándar de oro para imágenes pulmonares en el diagnóstico y seguimiento, pero es caro, conlleva riesgo de radiación y requiere transporte de pacientes infecciosos críticamente enfermos con todos los riesgos asociados. La ecografía pulmonar es una herramienta de diagnóstico de cabecera para la evaluación de la patología pulmonar y pleural, pero la especificidad y la sensibilidad en pacientes con COVID-19 aún no se ha determinado, así como un protocolo estandarizado para su uso. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La tomografía de impedancia eléctrica (TIE) utiliza el principio físico de la impedancia para evaluar diferentes propiedades tisulares. Se trata de una herramienta de diagnóstico que utiliza las características eléctricas del tejido para dar información de manera no invasiva, continua, a pie de cama y sin radiación. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: La tomografía computarizada funciona a través de una computadora conectada a una máquina de rayos X a fin de crear una serie de imágenes detalladas del interior del cuerpo. Las imágenes se toman desde diferentes ángulos y se usan para crear vistas tridimensionales (3D) de los tejidos y órganos. A veces se inyecta un tinte en una vena o se ingiere de modo que estos tejidos y órganos se destaquen de forma más clara. Una tomografía computarizada se usa para diagnosticar una enfermedad, planificar un tratamiento o determinar si el tratamiento es eficaz. También se llama exploración por TAC, TC, tomografía axial computarizada y tomografía computadorizada. METODOLOGÍA: Un equipo multidisciplinario e independiente de conflictos de interés con los proveedores de esta tecnología, y de tecnologías alternativas realizó una evaluación de tecnología sanitaria enfocada en responder las preguntas clínicas arriba mencionadas. Estrategia de Búsqueda Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se dio prioridad a las Revisiones Sistemáticas (RS), Evaluaciones de Tecnologías sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), Políticas de Cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud, Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) y Estudios Observacionales. El rango de búsqueda fue desde Enero de 2020 hasta agosto 2021 sin ninguna restricción de idioma. La identificación de los distintos estudios se realizó mediante una búsqueda de la literatura científica en las siguientes bases de datos: en MEDLINE (PubMed), TRIP database (TRIP: Turning Research Into Practice), The Cochrane Library, Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), PROSPERO (International prospective register of systematic reviews), IECS (Instituto de Efectividad Clínica Sanitaria). También se completó la búsqueda de literatura gris en buscadores genéricos de Internet como Google. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, ensayos controlados aleatorizados, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad. RESULTADOS: No se encontraron metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos controlados aleatorizados o evaluaciones de tecnologías sanitarias. Se encontraron tres documentos con reportes de casos. En el estudio de Zhao et al (2021) , se analizó el uso de la TIE en todo el manejo clínico de la ventilación en un paciente con SDRA con COVID-19. Los autores mencionan que hubo resultados positivos en las estrategias personalizadas basadas en TIE para la titulación de PEEP, posicionamiento, niveles de soporte de destete y en el uso de cánula nasal de alto flujo (HFNC) después de la extubación. CONCLUSIÓN: Para pacientes con COVID-19 moderado-severo, solo se encontraron reportes de casos, que arrojaron resultados positivos. Es importante mencionar que el diseño de este tipo de estudios presenta: subjetividad personal (generación de sesgos de medición y reporte), no permiten comparaciones, representan experiencia limitada a un investigador y la presencia de un factor de riesgo puede ser solo azar. Por lo tanto, no representan evidencia sólida para alterar la práctica clínica14. Hasta el momento, no existe evidencia para recomendar la incorporación del Tomógrafo de Impedancia Eléctrica. Es necesario el desarrollo de Ensayos Controlados Aleatorizados en pacientes con COVID-19 moderado-severo, utilizando la tecnología analizada.

Casirivimabe/imdevimabe para pacientes de alto risco infectados por SARS-CoV-2 / Casirivimab/imdevimab for high-risk patients infected with SARS-CoV-2

INTRODUÇÃO: Pacientes com fatores de risco como idade avançada, imunodepressão, obesidade e doenças cardiovasculares têm risco aumentado de internação, intubação e morte. De acordo com dados brasileiros, o risco de morte por COVID-19 aumenta com o número de fatores de risco que o paciente apresenta, sendo igual a 17% em pacientes com 2 fatores de risco e 76% na presença de 8 fatores de risco. Além disso, mesmo aqueles pacientes que sobrevivem a uma internação em terapia intensiva frequentemente enfrentam sequelas e representam alto custo para o sistema público. O coquetel contendo os anticorpos monoclonais anti-SARS-CoV-2 casirivimabe e imdevimabe tem o objetivo de prevenir internações, complicações e morte. É indicado para pacientes com COVID-19 leve a moderada e deve ser aplicado em ambiente hospitalar frente ao risco de anafilaxia. TECNOLOGIA: Casirivimabe/imdevimabe. PERGUNTA: A associação casirivimabe/imdevimabe é eficaz, segura e custo-efetiva em pacientes de alto risco infectados com SARS-CoV-2? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma parte dos dados não foi publicado o que implica em importantes limitações para avaliação da qualidade metodológica. O nível de certeza nas evidências foi considerado muito baixo. Há um provável efeito de redução de internação e consequentemente óbitos na população não vacinada, sem história prévia de COVID-19 e com fatores de risco, sendo que grande parte das estimativas é baseada em análise de subgrupos não randomizados. Não há dados sobre segurança e eficácia em pessoas previamente vacinadas. Há grandes barreiras logísticas para infusão do medicamento na janela terapêutica prevista. A depender do subgrupo de eleição, o volume oferecido do medicamento não é suficiente para uma parcela significativa dos elegíveis, gerando problemas de equidade. Não há dados de segurança para infusão em pacientes mais instáveis (internação por outras causas ou pós-operatório que contraem infecção por COVID-19). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Dentro de um cenário ideal, o medicamento é dominante para o caso base de paciente obeso sem vacinação. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto estimado para tratar pacientes com 3 ou mais fatores de risco, gera uma economia anual estimada em R$ 76.712.466,75. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas quatorze tecnologias potenciais para a indicação clínica, dentre elas, seis anticorpos monoclonais e doze antivirais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os dados são preliminares e os descrição dos métodos de condução do estudo não foram apresentados com detalhes, sendo os dados ainda não publicados, o que afeta a avaliação sobre os resultados obtidos. Dados existentes demonstram alto risco de viés. Há um provável efeito de redução de internação e consequentemente óbitos na população com fatores de risco. Porém, não há dados sobre segurança e eficácia em pessoas previamente vacinados. Além disso, há grandes barreiras logísticas para infusão do medicamento na janela terapêutica oportuna prevista, o que é crítico já que não há dados de segurança para infusão em pacientes mais instáveis (internação por outras causas ou pós-operatório que contraem infecção por COVID-19). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, o Plenário da Conitec, em sua 5ª Reunião Extraordinária, no dia 13 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do composto de anticorpos monoclonais casirivimabe/imdevimabe para o tratamento de pacientes infectados pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 e com alto risco para complicações da infecção respiratória. A evidência apresentou incertezas importantes quanto a eficácia e segurança da tecnologia e, além disso, foi identificada dificuldade em captar a população indicada para seu uso, uma vez que o tempo recomendado para início do tratamento seria menor que o alcançado na prática clínica, dificultando aplicação no melhor momento do cuidado e resultando em riscos à saúde do indivíduo. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 32 contribuições, sendo 11 técnico-científicas e 21 sobre experiência ou opinião. A grande maioria destas discordou da recomendação inicial da Conitec. A Roche, importadora do medicamento, apresentou um preprint do estudo de fase 3 com os resultados da coorte 1 (pacientes com idade igual ou maior a 18 anos). Não houve mudança em relação aos dados não publicados já descritos no relatório preliminar. Foi realizada nova avaliação do risco de viés, cujo resultado se manteve (alto risco). Foi oferecido pela empresa o aporte gratuito de 600.000 (seiscentos mil) unidades de testes rápidos de forma a contribuir com a logística de administração do medicamento. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não foram apresentadas novas evidências que mudassem seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do composto de anticorpos monoclonais casirivimabe/imdevimabe para o tratamento de pacientes infectados pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 e com alto risco para complicações da infecção respiratória. Os membros da Conitec consideraram a vacinação de indivíduos com fatores de risco já praticamente concluída, a estreita janela de oportunidade para utilização do medicamento que afeta também a capacidade de distribuição, e a incerteza da evidência com alto risco de viés. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 630/2021. DECISÃO: Não incorporar o casirivimabe + imdevimabe para pacientes de alto risco infectados por SARS-CoV-2, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 1.537, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 75, em 12 de julho de 2021.

Tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tocilizumab for treatment COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped.3 Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que actúa a través de la inhibición de la citocina interleucina 6 (IL-6), involucrada en procesos inflamatorios y sistémicos propios del sistema inmune. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Admistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT ) de nuestro país, han autorizado su uso para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, de células gigantes y artritis idiopática juvenil de múltiples articulaciones. 4-5 Posteriormente (a partir del año 2018) sus indicaciones se ampliaron para su uso en pacientes con afectación grave secundaria al denominado síndrome de liberación de citoquinas (SLC) inducido por células T-CAR. Esta indicación no es el resultado de un desarrollo clínico específico, pero sí un supuesto derivado del uso empírico de tocilizumab en dichas situaciones, donde se postula un incremento de las citocinas pro-inflamatorias, en especial la IL-6.6 En pacientes con COVID-19 grave o crítica que presentan un estado de hiperinflamación la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 se plantea como beneficiosa.7 Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos(mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de ventilación mecánica, duración de estadía hospitalaria, mejoría clínica al día 7-28, eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este dominio contempla dossubdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECA que incluyeron 6620 participantes en los que tocilizumab se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra que tocilizumab probablemente se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad e ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, sin un incremento sustancial en el riesgo de eventos adversos severos. La certeza global en los efectos de tocilizumab sobre la salud de pacientes con COVID-19 es moderada por imprecisión. Tocilizumab se encuentra disponible en Argentina para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, pero no se encuentra aprobado por ANMAT para su uso en pacientes con COVID-19. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones condicionales y discordantes en cuanto a su uso en pacientes con COVID-19 severo o crítico. Sin embargo, las potenciales barreras relacionadas con dificultades en el suministro apropiado y costos muy elevados podrían afectar su distribución equitativa. Ninguno de los documentos aborda el uso de tocilizumab en pacientes ambulatorios o con enfermedad no severa.

Ivermectina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 y expuestos al SARS-CoV-2 (7 de Mayo de 2021) / Ivermectin for the treatment of patients with COVID-19 y expuestos al SARS-CoV-2 (May 7, 2021)

INTRODUCCIÓN: La ivermectina es un fármaco antiparasitario con actividad inmuno-moduladora y antiinflamatoria, no autorizado para mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni para niños de menos de 15 kg de peso corporal. La dosis para el tratamiento antiparasitario varía entre 150 mcg/Kg y 250 mcg/Kg por vía oral y única vez, con un posible re tratamiento a partir de los 14 días para algunas indicaciones. La ivermectina se encuentra aprobada solamente como antiparasitario por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) y por la Agencia Europea de Medicina (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency). Durante los años previos, se ha demostrado la capacidad de la ivermectina in vitro, de disminuir la replicación viral, a través de diferentes mecanismos, entre los que se incluye la inhibición de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) y el heterodímero α/ß1 de importina (IMP) responsable de la importación nuclear de esta proteína.3-4 Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado que podría existir un rol potencial de la ivermectina a través de este mecanismo de acción de IMPα/ß1, principalmente durante el proceso de infección a las células del huésped, en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso ivermectina para la profilaxis de la infección por el virus SARS-CoV-2 y para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos separando los efectos del tratamiento sobre pacientes expuestos (infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio) y en pacientes infectados y con COVID-19 (mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de estadía hospitalaria, tiempo a la resolución de síntomas o mejoría clínica al día 7-28 y eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados a efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. RECOMENDACIONES: Se identificaron siete recomendaciones de las cuales cinco cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. CONCLUSIONES: En personas no infectadas expuestas al SARS-CoV-2, existe incertidumbre en el efecto de la ivermectina para prevenir la infección sintomática, presunta o confirmada por este virus. El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que, en pacientes con COVID-19, existe incertidumbre en el efecto de ivermectina sobre la mortalidad y los eventos adversos graves. La ivermectina podría no tener efecto sobre el ingreso en ventilación mecánica o la duración de la internación y probablemente no tenga efecto en el tiempo de resolución de los síntomas La ivermectina se encuentra ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por ANMAT para el tratamiento de infecciones parasitarias. Sin embargo, no se encuentra aprobada para su uso en la prevención de la infección por el virus SARS-CoV-2 o para el tratamiento de personas con COVID-19. Su costo comparativo es bajo. Las guías de práctica clínica identificadas consistentemente brindan recomendaciones en contra del empleo de ivermectina en personas expuestas al virus SARS-CoV-2 o con enfermedad por COVID-19.

Budesonide inhalado para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Inhaled budesonide for treating COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: En los primeros informes de China, Italia y Estados Unidos que describen a los pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital, los pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estaban significativamente sub-representados.3-6 Surgió entonces la hipótesis que esta subrepresentación de las primeras cohortes, podría deberse al uso generalizado de glucocorticoides inhalados en esta población. 7 El uso de glucocorticoides inhalados en pacientes con asma y EPOC tiene la finalidad de disminuir la inflamación de las vías aéreas y de este modo contribuir a reducir las exacerbaciones, que a menudo se deben a infecciones de origen viral. 8 Los estudios in vitro han demostrado que los glucocorticoides inhalados reducen la replicación de SARS-CoV-2 en las células epiteliales de las vías respiratorias, además de la regulación en menos de la expresión de los genera ACE2 y TMPRSS2, que son críticos para la entrada de células virales en este epitelio.9 Budesonide inhalado se encuentran ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para la prevención de los síntomas respiratorios relacionados con la inflamación bronquial aguda o crónica. Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de esteroides inhalados para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.10 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos separando los efectos del tratamiento sobre pacientes con COVID-19 (mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de estadía hospitalaria, tiempo a la resolución de síntomas o mejoría clínica al día 7-28 y eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados a efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este domino contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Recomendaciones: se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Efectos en la Salud: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que reportan sobre budesonide inhalado para pacientes con COVID-19. Se identificaron 2 ECA que incluyeron 1929 participantes en los que budesonide inhalado se comparó con la atención estándar u otros tratamientos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento sugiere que budesonide inhalado podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas y disminuir las hospitalizaciones. Existe incertidumbre en el efecto de budesonide inhalado sobre la mortalidad, los efectos advsersos severos o el ingreso en asistencia ventilatoria mecánica. Budesonide inhalado se encuentran ampliamente disponible en Argentina y está aprobada por ANMAT para el tratamiento de síntomas respiratorios relacionados con la inflamación bronquial aguda o crónica. Su costo comparativo es bajo y no se identificaron recomendaciones que aborden el uso de esteroides inhalados para el tratamiento de COVID-19.

Inmunoterapia pasiva con anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Passive immunotherapy with equine polyclonal antibodies (hyperimmune equine serum) for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCIÓN: El presente informe es producto del trabajo colaborativo de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación y creada por RM N° 623/2018. La CONETEC realiza evaluaciones y emite recomendaciones a la autoridad sanitaria sobre la incorporación, forma de uso, financiamiento y políticas de cobertura de las tecnologías sanitarias desde una perspectiva global del sistema de salud argentino. En sus evaluaciones y recomendaciones, la CONETEC tiene en cuenta criterios de calidad, seguridad, efectividad, eficiencia y equidad, evaluados bajo dimensiones éticas, médicas, económicas y sociales. Sus resultados son consensuados mediante discusiones públicas y ponderados a través de un marco de valor explícito, con la participación de todos los actores involucrados en el proceso de toma de decisiones en salud. Los informes y recomendaciones de esta comisión surgen de este proceso público, transparente y colaborativo, siendo de libre consulta y acceso para toda la sociedad. El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. OBJETIVO El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGÍA: Realizamos una evaluación "viva" (con un proceso de actualización continua) de una tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas "vivas" de referencia y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Se identificó una revisión sistemática que cumple con los criterios de inclusión del presente informe. Adicionalmente se identificaron otras dos revisiones sistemáticas con adecuado proceso de desarrollo pero ninguna contestó la pregunta pertinente al presente informe. La revisión sistemática identificada incluyó un estudio aleatorizado con un total de 243 pacientes aleatorizados a suero equino hiperinmune o placebo. Se realizaron múltiples análisis de subgrupo incluyendo uno que comparó pacientes según su severidad al comienzo del estudio. Ninguno de estos análisis mostró resultados que sugieran un efecto diferencial en los subgrupos comparados. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que existe incertidumbre en el efecto de los anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) sobre la mortalidad y el ingreso en ventilación mecánica. El uso de anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) podría impactar positivamente en el tiempo de mejoría clínica, pero podría no incrementar la proporción de pacientes que alcanzan la recuperación clínica que lleva al alta hospitalaria. Los anticuerpos policlonales equinos (suero equino hiperinmune) podrían no asociarse a afectos adversos severos. La incertidumbre sobre el efecto de la tecnología evaluada sobre los desenlaces críticos para pacientes hospitalizados con COVI-19 (mortalidad y requerimiento de ventilación invasiva) determina que la certeza en los efectos de suero equino sobre la salud de pacientes con COVID-19 sea muy baja. A pesar que la tecnología se produce en Argentina lo que facilitaría su acceso, encontramos barreras relacionadas con una amplia población objetivo y elevado costo comparativo de esta intervención que podrían acarrear problemas de producción y afectar la distribución equitativa en situaciones de alta demanda. No identificamos recomendaciones con el rigor metodológico apropiado para ser incluidas en el informe.

Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 (19 de abril 2021) / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19 (April 19, 2021)

INTRODUCCIÓN: El presente informe es producto del trabajo colaborativo de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación y creada por RM N° 623/2018. La CONETEC realiza evaluaciones y emite recomendaciones a la autoridad sanitaria sobre la incorporación, forma de uso, financiamiento y políticas de cobertura de las tecnologías sanitarias desde una perspectiva global del sistema de salud argentino. En sus evaluaciones y recomendaciones, la CONETEC tiene en cuenta criterios de calidad, seguridad, efectividad, eficiencia y equidad, evaluados bajo dimensiones éticas, médicas, económicas y sociales. Sus resultados son consensuados mediante discusiones públicas y ponderados a través de un marco de valor explícito, con la participación de todos los actores involucrados en el proceso de toma de decisiones en salud. Los informes y recomendaciones de esta comisión surgen de este proceso público, transparente y colaborativo, siendo de libre consulta y acceso para toda la sociedad. El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGIA: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Efectos en la Salud: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Las revisiones sistemáticas identificadas incluyeron 6 estudios aleatorizados para remdesivir en COVID-19 que aleatorizaron un total de 7797 pacientes. La mayoría de los estudios analizados incluyeron pacientes con enfermedad severa a crítica ya que la mortalidad promedio varió entre 8,3% y 12,6%. Uno de los estudios incluyó pacientes leves con una mortalidad del 2%. En relación con el desenlace mortalidad se postuló un posible efecto de subgrupo en el que remdesivir reduciría la mortalidad en pacientes con enfermedad menos severa mientras que no afectaría la mortalidad en pacientes con enfermedad más severa. Sin embargo, el análisis de credibilidad del efecto de subgrupo resultó moderado por lo que continúa siendo incierto si existe o no un efecto diferencial de remdesivir según la severidad de la enfermedad. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que remdesivir podría asociarse a beneficios modestos sin eventos adversos severos. La certeza en los efectos de remdesivir sobre la salud de pacientes con COVID-19 es baja. Remdesivir no se encuentra disponible en Argentina. La dificultad para su adquisición en el país y el elevado costo comparativo de esta intervención podría afectar la distribución equitativa de la misma y su disponibilidad en un contexto de alta demanda. Las guías de práctica clínica identificadas entregan recomendaciones condicionales pero discordantes en cuanto a su dirección.

Tocilizumab para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave o crítico / Tocilizumab for hospitalized COVID-19 patients severe or critical

La enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID-19) es una patología respiratoria de humanos producida por SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró al COVID-19 como una pandemia, y desde ese momento se han reportado en Argentina más de 3.000.000 casos confirmados y 68.000 muertes. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) asociados a COVID-19 se observan después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado aprobado por ANMAT para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide. En COVID-19, existen estados de hiperinflamación en personas severa o críticamente enfermas, donde la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 podría ser beneficiosa. Esta guía está enfocada en emitir recomendaciones para uso de tocilizumab para pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus. Metodología: la presente guía de práctica clínica fue confeccionada siguiendo los métodos de elaboración de guías de la oms 8. De forma general, se conformó un grupo desarrollador multidisciplinario compuesto por expertos temáticos clínicos y en políticas públicas, metodólogos y usuarios. Dado que no se identificaron guías susceptibles de ser adaptadas, la guía se desarrolló de novo. Se realizaron búsquedas de estudios aleatorizados hasta 17 de abril de 2021, en la base de datos l.ove de la fundación epistemonikos. Se elaboró la síntesis y los perfiles de evidencia utilizando el enfoque grade (grading of recommendations assessment, development and evaluation) y se desarrolló un modelo para valorar el impacto presupuestario de la incorporación de tociliuzmab desde la perspectiva del ministerio de salud de rio negro. Posteriormente, las recomendaciones fueron graduadas en un panel de expertos en la atención de pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus. La guía fue evaluada por pares temáticos y metodológicos. Todos los participantes del panel y del grupo desarrollador firmaron una declaración de conflicto de intereses, los cuales fueron analizados por la coordinación de la guía. Pregunta: En pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus ¿Debe utilizarse tocilizumab junto con el tratamiento estándar en comparación con el uso del tratamiento estándar sin tocilizumab? Se sugiere utilizar tocilizumab en pacientes hospitalizados con COVID-19 severa o crítica (recomendación Condicional sustentada en Moderada Certeza en la evidencia). La dirección de la recomendación se sustenta en los probables beneficios en reducción de la mortalidad e ingreso a ventilación mecánica invasiva. El carácter Condicional se sustenta en el impacto en el uso de los recursos: los costos de adquisicion de tocilizumab son elevados (entre $128.626 y $ 153.274); siendo incierto el impacto sobre el presupuesto en salud surgido de su incorporacion al esquema de tratamiento (fundamentalmente por el riesgo de sesgo en la estimacion de reduccion de los tiempos de internacion en UCI y la incertidumbre en los costos de internacion en dicha unidad). Las potenciales barreras surgidas de una posible incapacidad del productor de proveer la droga frente a un aumento sustancial en la demanda si se implementa el uso de tocilizumab en pacientes con enfermedad severa y critica por COVID-19. Ante esta situación con apoyo del grupo metodológico con experiencia en el metodo GRADE, expertos clínicos y en gestión en salud de la provincia de Rio Negro y el resto del país se ha desarrollado una guía de práctica clínica para orientar al personal de salud y a los generadores de políticas públicas del Ministerio de Salud de Rio Negro acerca del uso de tocilizumab para pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus . El presente documento brinda información científica actualizada y confiable y se ha elaborado en base a la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), con la finalidad de evitar la progresión a formas severas de la enfermedad y eventos fatales.

Remdesivir en pacientes con COVID-19 (20 nov. 2020) / Remdesivir in COVID-19 Patients (Nov 20, 2020)

CONTEXTO CLÍNICO: La Enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID­19, por su sigla en inglés Coronavirus Disease 2019) es una enfermedad respiratoria de humanos producida por un nuevo coronavirus identificado con la sigla SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaro la COVID-19 como uma pandemia.2 Desde ese momento Desde ese momento hasta el 10 de Noviembre, su circulación se há reportado en más de 200 países reportándose más de 14.300.000 casos activos a la fecha y más de 37.834.00 casos cerrados de los cuales el 3% de estos murió (1.284.690 casos). El período de incubación de la infección es de 2 a 14 días. La mayor parte de los contagios se producen persona a persona, siendo altamente transmisible. La clínica varía desde casos asintomáticos a cuadros febriles con tos y dificultad respiratoria, neumonía y distrés respiratorio. También puede acompañarse de alteraciones gastrointestinales. En los casos con mal pronóstico, el paciente presenta un importante deterioro respiratorio en 4-8 días. Las imágenes radiológicas muestran generalmente neumonía focal o generalizada semejante al síndrome de distress respiratorio agudo. La mayoría de los casos graves requieren ingresso hospitalario, siendo mayoritariamente casos primarios en pacientes de edad avanzada y com comorbilidades (diabetes, enfermedad crónica renal, hipertensión, enfermedad cardiaca y enfermedad pulmonar crónica). La tasa media de letalidad de los pacientes ingresados a UTI es cercana al 49%, siendo los valores más elevados en pacientes masculinos de más de 50 años com comorbilidades múltiples. Actualmente el tratamiento de la COVID­19 es sintomático y de sostén no existiendo hasta el momento tratamiento farmacológico específico curativo. Debido a que mediante estudios in vitro se demostró que el remdesivir, un fármaco antiviral, inhibe la replicación viral del SARS-CoV-2 en células cultivadas, ratones y modelos de primates no humanos, se postuló el uso de remdesivir para el tratamiento de la infección por COVID­19. TECNOLOGÍA: Remdesivir (GS-5734) es un profármaco análogo de la adenosina que compite preferentemente por el ATP viral y se incorpora como falso nucleósido a la nueva cadena del ARN viral. Al incorporarse a las cadenas de ARN virales durante su replicación da como resultado la terminación prematura de la misma. La dosis de inicio recomendada es de 200 mg administrada de manera endovenosa el primer día, seguido de 100mg una vez al día durante 9 días. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de remdesivir para el tratamiento de la COVID­19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos revisiones sistemáticas, una con meta-análisis, cuatro ECAs, un estúdio observacional, y ocho recomendaciones sobre el tratamiento con remdesivir en pacientes com diagnóstico de COVID­19. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de remdesivir podría disminuirla mortalidad en pacientes con COVID-19, aunque la imprecisión de los resultados no permite formular conclusiones definitivas. Evidencia de moderada calidad sugiere que reduciría el tiempo a la mejoría clínica. Evidencia de baja calidad sugiere que la administración de 5 días versus 10 días podría generar mejorías en la mortalidad y tasa de recuperación. El Instituto Nacional de los Estados Unidos y la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas sugieren su utilización en pacientes con COVID-19 internados con requerimiento de oxígeno suplementario. Guías de práctica clínica y sociedades internacionales, organismos gubernamentales o consensos de expertos como el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido, el Grupo Colaborativo Internacional para el tratamiento de la sepsis y el shock septicémico, entre otras; no recomiendan su utilización fuera de estudios de investigación a la espera de los resultados finales de múltiples ensayos clínicos aleatorizados que se encuentran em curso. La Organización Mundial de la Salud no recomienda su uso en base a la falta de evidencia em cuanto a sus beneficios. No se encontraron estudios de costo-efectividad o de impacto presupuestario en Latinoamérica.

COVID-19 et radiothérapie à faible dose pour le traitement de la pneumonie / COVID-19 and low-dose radiotherapy for the treatment of pneumonia

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Vu la nature rapide de cette réponse, les constats ou les positions qui en découlent ne reposent pas sur un repérage exhaustif des données publiées, une évaluation de la qualité méthodologique des études avec une méthode systématique ou sur un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données susceptibles de lui faire modifier cette réponse rapide. PRÉSENTATION DE LA DEMANDE: Il a été demandé à l'INESSS, le 27 octobre 2020, de produire un état des connaissances sur l'utilisation de la radiothérapie à faible dose pour traiter la pneumonie associée à la COVID-19. La question d'évaluation était la suivante : Quelles sont l'efficacité et l'innocuité de la radiothérapie à faible dose pour le traitement de la pneumonie associée à la COVID-19? MÉTHODOLOGIE: Revue de littérature: Repérage des publications: La stratégie de recherche et le repérage des documents tirés de la littérature scientifique ont été réalisés par un bibliothécaire en utilisant notamment les mots clés suivants : COVID-19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, pneumonia, low-dose, radiotherapy, radiation. Une recherche de sites web a aussi été réalisée par une professionnelle scientifique dans le but de repérer des guides de pratiques, des lignes directrices ou des rapports d'évaluation de technologie. Sélection des publications: La sélection des documents permettant de répondre à la question d'évaluation a été effectuée par une professionnelle scientifique et validée par une seconde. RÉSULTATS: Radiothérapie à faible dose pour traiter la pneumonie associée à la COVID-19: Selon la littérature disponible, la radiothérapie à faible dose pourrait induire un phénotype anti-inflammatoire potentiellement associé à une amélioration de la condition médicale des personnes souffrant d'une pneumonie associée à la COVID-19 [Dhawan et al., 2020; Metcalfe, 2020]. Seulement trois publications [Ameri et al., 2020; Del Castillo et al., 2020; Hess et al., 2020a] et un résumé présenté lors de la conférence annuelle de l'American Society for Radiation Oncology [Hess et al., 2020b] ont rapporté des données sur le traitement de la pneumonie associée à la COVID-19 par radiothérapie à faible dose (voir tableau B-3) Les trois publications rapportent, dans l'ensemble, une diminution (voire un sevrage) des besoins de supplémentation en oxygène dans les jours qui suivent la radiothérapie à faible dose (irradiation du poumon entier en une seule fraction variant de 0,5 Gy à 1,5 Gy selon les études) chez un total de 11 personnes de plus de 60 ans souffrant d'une pneumonie associée à la COVID-19 hospitalisées afin de recevoir, entre autres, une supplémentation en oxygène. Généralement, ces 11 personnes ont également reçu d'autres thérapies médicamenteuses dans les jours qui ont précédé ou suivi la radiothérapie. Aucune toxicité aigüe reliée à la radiothérapie n'a été rapportée [Ameri et al., 2020; Del Castillo et al., 2020; Hess et al., 2020a]. Plus spécifiquement, Ameri et ses collègues rapportent une amélioration de la saturation en oxygène et de la température corporelle à l'intérieur d'un jour après l'irradiation (0,5 Gy) pour 4 participants sur 5 (80 %). Le cinquième participant est décédé 3 jours après l'irradiation [Ameri et al., 2020]. De leur côté, Del Castillo et ses collaborateurs ont rapporté l'expérience d'un homme de 64 ans qui a connu une amélioration quotidienne progressive (à partir du 3ème jour suivant la radiothérapie-1Gy) de sa fonction ventilatoire et une diminution de ses marqueurs inflammatoires sériques et de ses besoins de support en oxygène [Del Castillo et al., 2020]. Dans une autre étude de type série de cas, 4 participants à l'étude sur 5 (80 %) ont connu une amélioration radiographique et n'avaient plus besoin de supplémentation en oxygène 96 heures après la radiothérapie (1,5 Gy). Le temps moyen de récupération clinique après la radiothérapie a été de 35 heures [Hess et al., 2020a]. Les données d'un résumé présenté dans une conférence concernent une étude de type cas-témoins dans laquelle 10 personnes hospitalisées souffrant d'une pneumonie associée à la COVID-19 (avec, entre autres, consolidations radiographiques et besoin de supplémentation en oxygène) ont reçu un traitement de radiothérapie (irradiation du poumon entier en une seule fraction de 1,5 Gy). Ces 10 personnes ont été appariées à 10 témoins selon l'âge et les comorbidités. Les personnes incluses dans le groupe témoin ont reçu les meilleurs soins de support et certaines thérapies dirigées contre la COVID-19 autres que la radiothérapie (aucune description détaillée des soins et thérapies reçus n'a été rapportée). Le temps médian de récupération clinique a été de 3 jours pour le groupe avec radiothérapie et de 12 jours pour le groupe sans radiothérapie (p = 0,05). Le temps médian avant le congé de l'hôpital a été de 12 jours pour le groupe avec radiothérapie et de 20 jours pour le groupe sans radiothérapie (p = 0,19). Les personnes ayant reçu la radiothérapie ont connu une meilleure amélioration radiographique et une meilleure amélioration de leur délirium comparativement à celles en n'ayant pas reçu (p = 0,03 et p < 0,01, respectivement). La survie à 28 jours a été de 90 % dans les deux groupes [Hess et al., 2020b]. Vingt études cliniques sont actuellement en cours de réalisation et les résultats de celles-ci pourraient permettre de mieux évaluer l'efficacité et l'innocuité de la radiothérapie à faible dose pour le traitement de la pneumonie associée à la COVID-19 (voir tableau B-4). Radiothérapie à faible dose pour traiter une pneumonie en contexte hors-COVID-19: Considérant le peu de données disponibles concernant le traitement de la pneumonie associée à la COVID-19 par radiothérapie à faible dose, la recherche de littérature a été étendue au traitement de la pneumonie, peu importe la cause. Une revue publiée en 2013 par Calabrese et Dhawan faisant état de la littérature publiée aux États-Unis sur le traitement des pneumonies par radiation a été repérée [Calabrese et Dhawan, 2013]. Selon Calabrese et Dhawan, la première étude publiée concernant le traitement des pneumonies par radiation daterait de 1905. Toutes les autres études auraient été publiées avant 1950, alors que les autres traitements disponibles pour une pneumonie étaient la sérothérapie ou les sulfamides. Parmi les 863 personnes traitées par radiation dans 18 études, 717 auraient survécu [Calabrese et Dhawan, 2013]. Les études recensées par Calabrese et Dhawan permettent de comprendre l'intérêt actuel pour cette modalité de traitement, mais ne permettent pas de conclure quoi que ce soit sur sa pertinence clinique dans le contexte de la crise sanitaire de la COVID-19. DISCUSSION: Malgré quelques rapports anecdotiques de personnes ayant été traitées avec la radiothérapie à faible dose, aucune donnée scientifique de qualité ne permet d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la radiothérapie à faible dose pour le traitement de la pneumonie associée à la COVID-19. De plus, aucune donnée ne permet de se positionner sur l'efficacité et l'innocuité de la radiothérapie à faible dose pour le traitement de la pneumonie de façon générale, peu importe la cause de la pneumonie. Aucune organisation en santé ou instance gouvernementale ne s'est prononcé sur la question. Des études cliniques sur le sujet sont actuellement en cours, lesquelles pourraient permettre une meilleure appréciation des effets de cette potentielle modalité de traitement de la pneumonie associée à la COVID-19. L'INESSS restera à l'affût de cette littérature.

COVID-19 et Remdésivir (5 aout 2020) / COVID-19 and Remdesivir (August 5, 2020)

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de l'urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l'évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l'INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle urgence de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. POSITION DE L'INESSS: En respect de l'évaluation des cinq critères prévus par la Loi et en attente d'un avis d'inscription aux Listes des médicaments, l'INESSS, basé sur la documentation scientifique disponible au moment de sa rédaction, sur les consultations menées et malgré l'incertitude existante

Efectividad y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19: actualización al 03 de junio de 2020 / Effectiveness and safety of Remdesivir in the treatment of COVID-19: update as of June 03, 2020

ANTECEDENTES: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave ó SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019. Alrededor de un 15% de los infectados desarrollará neumonía severa requiriendo soporte de oxígeno y un 5% adicional progresará a un estado crítico con insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica, síndrome de distrés respiratorio agudo y falla multiorgánica que requerirá soporte ventilatorio. Remdesivir es un fármaco con actividad antiviral in vitro e in vivo para virus ARN, entre ellos SARS-CoV-2. En base a los resultados preclínicos, se iniciaron varios ensayos clínicos y algunos resultados iniciales han sido reportados. A la fecha, ha recibido la autorización para uso de Emergencia en COVID-19 severo en países como Estados Unidos, Japón y Corea del Sur. El presente documento representa la actualización de una revisión previa, para identificar nueva evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de Remdesivir. OBJETIVO: El objetivo de la revisión es identificar la evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19. METODOLOGÍA: La pregunta abordada en la revisión fue: En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, ¿el uso de Remdesivir es efectivo y seguro?. Se consideró incluir estudios controlados y revisiones sistemáticas de este tipo de estudios. Para ello, se actualizó la búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed), Biblioteca Cochrane, Registro de estudios COVID-19 de Cochrane, Google Scholar, OMS y OPS y medRxiv, desde el 23 de abril de 2020 (última fecha de búsqueda de la Revisión Rápida No07-2020) hasta el 03 de junio de 2020. Según fuera aplicable, se evaluó el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 4 estudios, dos ensayos clínicos aleatorios compararon el uso de Remdesivir versus placebo, un ensayo clínico evaluó la administración de Remdesivir por 5 días frente a 10 días de tratamiento y una revisión sistemática que incluyó a estos 3 estudios. La población incluida correspondió a pacientes con COVID-19 severo. La mediana del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento o la randomización osciló entre 8 a 11 días. Los ensayos clínicos tuvieron riesgo de sesgo bajo a alto. La revisión sistemática fue calificada con certeza general Baja. No se observó un efecto benéfico de Remdesivir respecto a desenlaces de eficacia como mortalidad, duración de ventilación mecánica invasiva, duración del soporte de oxígeno ni duración de la hospitalización. Los resultados de dos estudios fueron divergentes respecto a la mejoría /recuperación clínica. Remdesivir no se asoció a un incremento de eventos adversos, eventos adversos grado 3 o 4. La frecuencia de eventos adversos serios fue menor el grupo que recibió Remdesivir. Un ensayo clínico no mostró diferencias entre administrar Remdesivir por 5 días versus 10 días, en los desenlaces de eficacia evaluados. CONCLUSIONES: No se evidenció un beneficio con el uso de Remdesivir en los desenlaces de mortalidad, duración de ventilación mecánica invasiva, duración del soporte de oxígeno ni duración de la hospitalización. Los resultados de dos estudios fueron divergentes respecto a la mejoría /recuperación clínica. Remdesivir no se asoció a un incremento de eventos adversos, eventos adversos grado 3 o 4. La frecuencia de eventos adversos serios fue menor el grupo que recibió Remdesivir. La certeza de la evidencia fue Baja a Moderada. Un ensayo clínico no mostró diferencias entre administrar Remdesivir por 5 días versus 10 días, en los desenlaces de eficacia evaluados.(AU)

Remdesivir en pacientes con COVID-19 / Remdesivir in patients with COVID-19

CONTEXTO CLÍNICO: La Enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID­19, por su sigla en inglés Coronavirus Disease 2019) es una enfermedad respiratoria de humanos producida por un nuevo coronavirus identificado con la sigla SARS-CoV-2.(1) El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaro la COVID-19 como una pandemia. Desde ese momento hasta este 01 de junio se han reportado más de 60.040.609 casos y la muerte de 370.657 personas. (2) El período de incubación de la infección es de 2 a 14 días. La mayor parte de los contagios se producen persona a persona, siendo altamente transmisible.(3) La clínica varía desde casos asintomáticos a cuadros febriles con tos y dificultad respiratoria, neumonía y distrés respiratorio. También puede acompañarse de alteraciones gastrointestinales. (3) En los casos con mal pronóstico, el paciente presenta un importante deterioro respiratorio en 4-8 días. Las imágenes radiológicas muestran generalmente neumonía focal o generalizada semejante al síndrome de distress respiratorio agudo. (3) La mayoría de los casos graves requieren ingreso hospitalario, siendo mayoritariamente casos primarios en pacientes de edad avanzada y con comorbilidades (diabetes, enfermedad crónica renal, hipertensión, enfermedad cardiaca y enfermedad pulmonar crónica). La tasa media de letalidad de los pacientes ingresados a UTI es cercana al 49%, siendo los valores más elevados en pacientes masculinos de más de 50 años con comorbilidades múltiples. (3) Actualmente el tratamiento de la COVID­19 es sintomático y de sostén no existiendo hasta el momento tratamiento farmacológico específico curativo. Recientemente se demostró que el remdesivir, un fármaco antiviral, ha demostrado inhibir la replicación viral del SARS-CoV-2 en células cultivadas, ratones y modelos de primates no humanos.(4) Se postula que el uso de remdesivir para el tratamiento de la COVID­19. TECNOLOGÍA: Remdesivir (GS-5734) es un profármaco análogo de la adenosina que compite preferentemente por el ATP viral y se incorpora como falso nucleósido a la nueva cadena del ARN viral.(1) Al incorporarse a las cadenas de ARN virales durante su replicación da como resultado la terminación prematura de la misma. La dosis de inicio recomendada es de 200 mg administrada de manera endovenosa el primer día, seguido de 100mg una vez al día durante 9 días. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de remdesivir para el tratamiento de la COVID­19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una revisión sistemática con meta-análisis, tres ECAs, un estudio observacional, y nueve GPC sobre el tratamiento de pacientes con diagnóstico de COVID­19. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de remdesivir podría disminuir la mortalidad en pacientes con COVID-19, aunque la imprecisión de los resultados no permite formular conclusiones definitivas. Evidencia de moderada calidad sugiere que reduciría el tiempo a la mejoría clínica. Evidencia de moderada calidad no encontró diferencias entre una pauta de administración durante 10 versus 5 días al evaluar mortalidad y tasa de recuperación. El Instituto Nacional de los Estados Unidos y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sugieren su utilización en pacientes con COVID-19 severa. El resto de las guías de práctica clínica, recomendaciones de las principales sociedades internacionales, organismos gubernamentales o consensos de expertos consultadas no recomiendan su utilización fuera de estudios de investigación a la espera de los resultados finales de múltiples ensayos clínicos aleatorizados que se encuentran en curso. No se encontraron estudios de costo-efectividad o de impacto presupuestario en Latinoamérica.

Remdesivir para tratamento de pacientes com COVID-19 / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUÇÃO: O Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (abreviado para SARSCoV-2, do inglês Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), anteriormente conhecido como novo coronavírus (2019-nCoV), é um agente zoonótico recémemergente que surgiu em dezembro de 2019, em Wuhan, China. O referido vírus causa manifestações respiratórias, digestivas e sistêmicas, que se articulam na doença denominada COVID-19 (do inglês Coronavirus Disease 2019) (1). Ainda não há informações robustas sobre a história natural da doença, tampouco sobre as medidas de efetividade para manejo clínico dos casos de infecção pelo COVID19, restando ainda muitos detalhes a serem esclarecidos. No entanto, sabe-se que o vírus tem alta transmissibilidade e provoca uma síndrome respiratória aguda que varia de casos leves ­ cerca de 80% ­ a casos muito graves com insuficiência respiratória ­ entre 5% e 10% dos casos ­, requerendo tratamento especializado em unidades de terapia intensiva (UTI) (2). Sua letalidade varia, principalmente, conforme a faixa etária. TECNOLOGIA: O remdesivir (RDV) é um medicamento de atividade antiviral de amplo espectro contra vírus de ácido ribonucleico (ribonucleic acid, RNA), desenvolvido em 2017 como uma opção de tratamento compassivo para a infecção pelo vírus Ebola, e posteriormente testado para síndrome respiratória do Oriente Médio (cujo agente causador é denominado MERS-CoV, do inglês Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) e SARS-CoV (4). Seu mecanismo de ação parece interferir na síntese da RNA polimerase viral, causando atraso na terminação da cadeia e diminuição da produção de RNA viral. Cumpre ressaltar que, atualmente, o medicamento RDV ainda está em ensaios clínicos randomizados e foi aprovado para uso compassivo na Agência Europeia de Medicamentos (EMA, do inglês European Medicines Agency) e não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Entretanto, tem sido descrito como a terapia mais promissora por ter uma potente atividade in vitro contra o SARSCoV-2. Nesse sentido, a Agência Norte-americana de Medicamentos e Alimentos (FDA, do inglês Food and Drug Administration) recomendou, por meio de uma carta, o uso emergencial do RDV, devido à publicação do Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Wang e col. (2020). OBJETIVO: O objetivo desta nota técnica é analisar as evidências científicas sobre a eficácia, efetividade e segurança do medicamento RDV para o tratamento de pacientes com COVID-19. METODOLOGIA: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via PubMed) e Embase, no banco de dados de publicações sobre COVID-19 da Organização Mundial de Saúde (OMS) e no MedRxiv (base pre-print de artigos na área de saúde) (11), com acesso em 20 de abril de 2020 e renovação das buscas em 05 de maio de 2020. A seleção dos estudos foi realizada em duas etapas. Na primeira etapa, foram avaliados os títulos e resumos das publicações identificadas por meio da estratégia de busca e pré-selecionadas as publicações potencialmente elegíveis (fases 1 e 2). Na segunda etapa (fase 3), foi realizada a avaliação do texto na íntegra das publicações préselecionadas para a confirmação da elegibilidade. O processo de seleção foi realizado por meio da plataforma Rayyan. A busca nas plataformas MEDLINE (via PubMed), Embase, MedRxiv e no banco de dados sobre a Covid-19 da OMS resultou em 369 publicações (83 no PubMed, 101 no Embase, 92 no banco da OMS e 93 no MedRxiv), sendo que 71 eram duplicadas. Foram lidos os títulos e resumos das 137 publicações (fase 1 e 2), três estudos foram submetidos à leitura completa (fase 3): uma série de casos com 12 pacientes, um estudo de coorte com de uso compassivo do medicamento em pacientes com Covid-19 e uma revisão sistemática (RS) que comparou o RDV em comparação a placebo, outro medicamento ativo, RDV em outras doses ou esquemas, ou melhor tratamento de suporte. CONCLUSÕES: O primeiro ECR do RDV em comparação ao placebo foi publicado recentemente, porém, o estudo com pacientes adultos internados no hospital por COVID-19 grave não demostrou resultados estatisticamente significantes para nenhum desfecho avaliado. No entanto, a FDA autorizou o uso do RDV de forma emergencial nos EUA. Os resultados dos estudos devem ser interpretados com cautela, pois nenhum deles foi conclusivo para demonstrar a eficácia, efetividade e segurança do RDV, principalmente em razão da pequena quantidade de pacientes incluídos e da ausência de grupo comparador nos estudos observacionais. No dia 23 de março de 2020, o diretor geral da OMS, Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, anunciou a realização de um grande estudo clínico para testar medicamentos com atividade antiviral contra o SARS-CoV-2 (21). Esse estudo já possui registro de protocolo (NCT04321616) e se propõe a avaliar os medicamentos remdesivir, lopinavir/ritonavir, cloroquina/hidroxicloroquina e interferon beta. Portanto, é necessário e prudente aguardar os resultados de estudos que serão divulgados em um horizonte temporal próximo para estimar o real benefício dessa tecnologia no tratamento de pacientes com a COVID-19.